[ Pobierz całość w formacie PDF ]
.in.p53.Na pocz¹tkutej kaskady wydarzeñ molekularnych stoi inaktywacja APC (mutacja APC wystêpujeju¿ w gruczolakach), która uruchamia bezpoœrednio proces transformacjinowotworowej.W rozwoju nowotworu z³oœliwego wyró¿niæ mo¿na cztery etapy.Pierwszym jestinicjacja transformacji nowotworowej komórki, nastêpnie niekontrolowanaproliferacja i klonalny rozrost komórek zainicjowanych.W trzecim etapiekomórki nowotworowe naciekaj¹ podœcielisko i w koñcu daj¹ odleg³e przerzuty.Etap drugi czyli wzrost guza (stymulowany przez promotory) zale¿y g³Ã³wnie odkinetyki komórek nowotworowych oraz angiogenezy.Ostatnie dwa etapy, którenazywamy progresj¹ s¹ wynikiem heterogennoœci guza.Inicjacja transformacji nowotworowejBia³ka kodowane przez geny bior¹ce udzia³ w karcynogenezie s¹ zlokalizowane wró¿nych miejscach komórkiTab.8.10.Lokalizacja i funkcja czynników kodowanych przez cztery g³Ã³wne grupygenów bior¹cych udzia³ w karcynogenezie.Czynniki zewn¹trzkomórkoweczynniki wzrostuPDGF, FGFBia³ka b³ony komórkowejreceptory czynników wzrostuEGFR, CSF-1Rreceptory czynników hamuj¹cych wzrostTGF-bRcz¹steczki adhezyjnekadherynaBia³ka podb³onoweprzekaŸniki sygna³urasinhibitory przekaŸników sygna³uNF-1Cytozolinfibitory przekaŸników sygna³uAPCaktywatory transkrypcjib-kateninaCytoszkieletNF-2MitochondriaRegulatory apoptozybcl-2J¹droRegulatory cyklu komórkowegoRb, p53, p16, cykliny, CDKRegulatory apoptozybcl-2, p53Naprawa DNAhMLLH1, hMSH2, BRCA-1, BRCA-2Czynniki transkrypcyjnemyc, fos, myb, junBia³ka kodowane przez protoonkogeny oznaczone s¹ kolorem czerwonym, przez genysupresorowe – zielonym, przez geny reguluj¹ce apoptozê ¿Ã³³tym i przez genynaprawcze DNA - niebieskimW procesie inicjacji komórka nabywa zmiany (mutacje) w DNA.Zmiany w DNAkomórki mog¹ byæ wywo³ane przez czynniki chemiczne (inicjatory), wirusyonkogenne, promieniowanie jonizuj¹ce lub nadfioletowe.W przypadku czynnikówchemicznych reaktywe (elektrofilne tzn.reaguj¹ce z miejscami bogatymi welektrony) formy karcynogenów tworz¹ wi¹zania kowalencyjne z zasadami DNA ipowstaj¹ tzw.addukty.Obecnoœæ adduktów uruchamia proces naprawy DNA.Je¿elinaprawa jest nieudana dochodzi do apoptozy komórki lub do mutacji, która mo¿ebyæ utrwalona po nastêpnym podziale mitotycznym (Ryc 8 34 jest rysunek)Dzia³anie promieniowania jonizuj¹cego wywo³uje niestabilnoœæ genetyczn¹,mutacje punktowe lub wiêksze aberracje chromosomowe.UVB równie¿ dzia³amutagennie.Wirusy wbudowuj¹ v-onc do DNA komórki.Wywo³ane przez w/wymczynniki zmiany DNA zostaj¹ utrwalone je¿eli nast¹pi przynajmniej jeden podzia³mitotyczny.Komórka z tak¹ permanentn¹ zmian¹ DNA jest komórk¹ zainicjowan¹.Powsta³e mutacje mog¹ dotyczyæ protoonkogenów albo genów supresorowych alboreguluj¹cych apoptozê lub genów reguluj¹cych naprawê DNA.Mutacje te orazdzia³anie promotorów (niektóre mutacje równie¿ spe³niaj¹ funkcje promotora np.mutacja p53 w karcynogenezie raka jelita grubego w polipowatoœci rodzinnej)indukuj¹ proliferacjê zainicjowanych komórek.Dochodzi do niekontrolowanejproliferacji, nastêpnych mutacji i ostatecznie do niestabilnoœci genetycznej(szczególnie gdy wystêpuj¹ mutacje genów reguluj¹cych naprawê DNA).Wydaje siê, ¿e kolejnoœæ nastêpuj¹cych po sobie mutacji odgrywa rolê wkarcynogenezie.Je¿eli pierwszym wydarzeniem jest inaktywacja genu w rodzajuAPC (geny te nazywane s¹ w jêz.ang.gatekeeper genes czyli „geny klucznikowe”)to u osób, które odziedziczy³y (w komórkach rozrodczych) tak¹ mutacjê wystêpujeona w jednym allelu ka¿dej komórki.Potrzeba tylko dodatkowej inaktywacji(mutacji) drugiego allelu (drugi “hit” wg Kundsona) w komórce somatycznej inastêpuje inicjacja transformacji nowotworowej.Przyjmuje siê, ¿e gatekeepergenes s¹ specyficzne dla ró¿nych typów komórek.Dlatego w przypadkuodziedziczonej obecnoœci mutacji takiego genu w jednym allelu ka¿dej komórkiorganizmu, po inaktywacji drugiego allelu nowotwory wystêpuj¹ tylko w tejtkance, dla której dany gen jest specyficzny np.retinoblastoma (w siatkówceoka) gdy inaktywacji ulega Rb, carcinoma coli gdy APC, carcinoma renis gdyVHL.Natomiast gdy odziedziczona mutacja dotyczy tzw.genów opiekuñczych (ang.caretaker genes) jakimi s¹ np.geny mutatorowe odpowiedzialne za naprawêb³êdnie sparowanych zasad DNA (np.hMSH, hMLH, prawdopodobnie równie¿ BRCA-1 iBRCA-2) wtedy dla zapocz¹tkowania transformacji nowotworowej potrzeba 3nastêpuj¹cych po sobie mutacji somatycznych tzn.mutacji drugiego allelu genumutatorowego oraz mutacji obydwu alleli genu klucznikowego [ Pobierz caÅ‚ość w formacie PDF ]

zanotowane.pl

doc.pisz.pl

pdf.pisz.pl

listy-do-eda.opx.pl