[ Pobierz całość w formacie PDF ]
.in.p53.Na pocz�tkutej kaskady wydarze� molekularnych stoi inaktywacja APC (mutacja APC wyst�pujeju� w gruczolakach), która uruchamia bezpo�rednio proces transformacjinowotworowej.W rozwoju nowotworu z�o�liwego wyró�ni� mo�na cztery etapy.Pierwszym jestinicjacja transformacji nowotworowej komórki, nast�pnie niekontrolowanaproliferacja i klonalny rozrost komórek zainicjowanych.W trzecim etapiekomórki nowotworowe naciekaj� pod�cielisko i w ko�cu daj� odleg�e przerzuty.Etap drugi czyli wzrost guza (stymulowany przez promotory) zale�y g�ównie odkinetyki komórek nowotworowych oraz angiogenezy.Ostatnie dwa etapy, którenazywamy progresj� s� wynikiem heterogenno�ci guza.Inicjacja transformacji nowotworowejBia�ka kodowane przez geny bior�ce udzia� w karcynogenezie s� zlokalizowane wró�nych miejscach komórkiTab.8.10.Lokalizacja i funkcja czynników kodowanych przez cztery g�ówne grupygenów bior�cych udzia� w karcynogenezie.Czynniki zewn�trzkomórkoweczynniki wzrostuPDGF, FGFBia�ka b�ony komórkowejreceptory czynników wzrostuEGFR, CSF-1Rreceptory czynników hamuj�cych wzrostTGF-bRcz�steczki adhezyjnekadherynaBia�ka podb�onoweprzeka�niki sygna�urasinhibitory przeka�ników sygna�uNF-1Cytozolinfibitory przeka�ników sygna�uAPCaktywatory transkrypcjib-kateninaCytoszkieletNF-2MitochondriaRegulatory apoptozybcl-2J�droRegulatory cyklu komórkowegoRb, p53, p16, cykliny, CDKRegulatory apoptozybcl-2, p53Naprawa DNAhMLLH1, hMSH2, BRCA-1, BRCA-2Czynniki transkrypcyjnemyc, fos, myb, junBia�ka kodowane przez protoonkogeny oznaczone s� kolorem czerwonym, przez genysupresorowe � zielonym, przez geny reguluj�ce apoptoz� �ó�tym i przez genynaprawcze DNA - niebieskimW procesie inicjacji komórka nabywa zmiany (mutacje) w DNA.Zmiany w DNAkomórki mog� by� wywo�ane przez czynniki chemiczne (inicjatory), wirusyonkogenne, promieniowanie jonizuj�ce lub nadfioletowe.W przypadku czynnikówchemicznych reaktywe (elektrofilne tzn.reaguj�ce z miejscami bogatymi welektrony) formy karcynogenów tworz� wi�zania kowalencyjne z zasadami DNA ipowstaj� tzw.addukty.Obecno�� adduktów uruchamia proces naprawy DNA.Je�elinaprawa jest nieudana dochodzi do apoptozy komórki lub do mutacji, która mo�eby� utrwalona po nast�pnym podziale mitotycznym (Ryc 8 34 jest rysunek)Dzia�anie promieniowania jonizuj�cego wywo�uje niestabilno�� genetyczn�,mutacje punktowe lub wi�ksze aberracje chromosomowe.UVB równie� dzia�amutagennie.Wirusy wbudowuj� v-onc do DNA komórki.Wywo�ane przez w/wymczynniki zmiany DNA zostaj� utrwalone je�eli nast�pi przynajmniej jeden podzia�mitotyczny.Komórka z tak� permanentn� zmian� DNA jest komórk� zainicjowan�.Powsta�e mutacje mog� dotyczy� protoonkogenów albo genów supresorowych alboreguluj�cych apoptoz� lub genów reguluj�cych napraw� DNA.Mutacje te orazdzia�anie promotorów (niektóre mutacje równie� spe�niaj� funkcje promotora np.mutacja p53 w karcynogenezie raka jelita grubego w polipowato�ci rodzinnej)indukuj� proliferacj� zainicjowanych komórek.Dochodzi do niekontrolowanejproliferacji, nast�pnych mutacji i ostatecznie do niestabilno�ci genetycznej(szczególnie gdy wyst�puj� mutacje genów reguluj�cych napraw� DNA).Wydaje si�, �e kolejno�� nast�puj�cych po sobie mutacji odgrywa rol� wkarcynogenezie.Je�eli pierwszym wydarzeniem jest inaktywacja genu w rodzajuAPC (geny te nazywane s� w j�z.ang.gatekeeper genes czyli �geny klucznikowe�)to u osób, które odziedziczy�y (w komórkach rozrodczych) tak� mutacj� wyst�pujeona w jednym allelu ka�dej komórki.Potrzeba tylko dodatkowej inaktywacji(mutacji) drugiego allelu (drugi �hit� wg Kundsona) w komórce somatycznej inast�puje inicjacja transformacji nowotworowej.Przyjmuje si�, �e gatekeepergenes s� specyficzne dla ró�nych typów komórek.Dlatego w przypadkuodziedziczonej obecno�ci mutacji takiego genu w jednym allelu ka�dej komórkiorganizmu, po inaktywacji drugiego allelu nowotwory wyst�puj� tylko w tejtkance, dla której dany gen jest specyficzny np.retinoblastoma (w siatkówceoka) gdy inaktywacji ulega Rb, carcinoma coli gdy APC, carcinoma renis gdyVHL.Natomiast gdy odziedziczona mutacja dotyczy tzw.genów opieku�czych (ang.caretaker genes) jakimi s� np.geny mutatorowe odpowiedzialne za napraw�b��dnie sparowanych zasad DNA (np.hMSH, hMLH, prawdopodobnie równie� BRCA-1 iBRCA-2) wtedy dla zapocz�tkowania transformacji nowotworowej potrzeba 3nast�puj�cych po sobie mutacji somatycznych tzn.mutacji drugiego allelu genumutatorowego oraz mutacji obydwu alleli genu klucznikowego [ Pobierz całość w formacie PDF ]